从循证医学证据再看阿司匹林地位——来自2019
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作者:国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 颜红兵

声明:本文仅代表作者本人的观点,无任何利益冲突。

颜红兵教授,国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院,现为中国医师协会胸痛专业委员副主任委员,《中国介入心脏病学杂志》副主编,《中华心血管病杂志》等杂志编委,《International Journal of Cardiology》和《中华医学杂志》等杂志审稿专家。国际众多大型学术会议主席团成员和核心专家。

几十年来,阿司匹林一直被广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板功能,降低了动脉粥样硬化的风险,但也增加了(特别是胃肠道)出血的风险。近年来,阿司匹林在心血管疾病的二级预防中的价值在不断弱化,在一级预防中的地位则面临着更大的挑战。正在美国新奥尔良召开的第68届美国心脏病学学会年会(ACC 2019)发表的几个研究和指南,对于如何优化应用阿司匹林无疑具有重要意义。

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应用阿司匹林面临的挑战

越来越多的证据显示,临床不加选择地应用阿司匹林获益程度有限。在急性心肌梗死患者中应用阿司匹林,可以减少4%的血管事件,在卒中或短暂性脑缺血患者,可以减少1%的血管事件,但在没有既往缺血事件稳定性冠心病患者中的价值不清。

出血是长期应用阿司匹林最常见、有时可能是严重的并发症。一项应用阿司匹林进行一级预防的66000例人群的研究,使用阿司匹林导致的胃肠道出血发生率较安慰剂组增加约70%(2.5% vs 1.4%)。另一项荟萃分析显示,接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)发生胃肠道出血患者的30天和1年死亡率增加8倍。虽然应用阿司匹林导致的脑出血并不常见,但是一旦发生,往往会危及生命。

使用替格瑞洛联合100 mg剂量阿司匹林,轻度出血(皮肤、粘膜和鼻衄)发生率高,并且可能导致患者停用抗血小板药物。我们的观察显示,这种联合用药轻度出血发生率可以达到30%,将阿司匹林剂量减到50 mg或25 mg,轻度出血发生率大大降低。

回顾性分析阜外医院2010年1月1日至2017年6月期间接受急诊PCI的5516例患者资料,有258例(4.7%)是晚期或极晚期支架内血栓(平均5.6年)导致心肌梗死,其中停用氯吡格雷者186例(72.1%),停用阿司匹林者83例(32.2%)。提示单用阿司匹林可能不能有效预防晚期或极晚期支架内血栓形成。

上述这些问题促使临床思考能否在接受PCI的患者使用替格瑞洛这种不同于氯吡格雷的“多效性”P2Y12受体拮抗剂单药进行治疗。

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替格瑞洛单药治疗可靠吗?

实验室研究显示,单用替格瑞洛与替格瑞洛联合阿司匹林对血小板的抑制,没有显著差异,提示单用替格瑞洛可能可以替代替格瑞洛联合阿司匹林。

2018年8月发表的GLOBAL LEADERS研究结果提示,短期应用DAPT后长期应用替格瑞洛单药治疗在临床上可能可行。该研究比较应用24个月替格瑞洛和1个月阿司匹林(研究组)与DAPT 12个月后单用阿司匹林(标准治疗组)的差异,以评估短期应用DAPT后长期应用替格瑞洛单药治疗预防心脏不良事件的结果。结果显示,与治疗组比较,研究组没有减少死亡或Q波心肌梗死复合终点,但是1年后显示出研究组获益。然而,GLOBAL LEADERS的不足是在研究设计时所有临床终点均为研究者报告,而不是由独立临床事件委员会来判定,因此可能存在临床终点偏差。

ACC 2019刚刚发布了一项比较研究者在主要试验中报告的结果与由独立临床事件委员会裁决的结果的GLOBAL LEADERS判定亚组研究(GLASSY研究)的主要结果,即更客观地判定置入药物洗脱支架后比较1个月双联抗血小板治疗(DAPT)后替格瑞洛单药抗血小板治疗与标准DAPT的有效性和安全终点。这项研究是由独立临床事件委员会来判定前瞻性地对报告的事件和潜在未报告的事件触发因素,进一步评估30天后替格瑞洛单药治疗对纳入GLOBAL LEADERS研究大量分层患者的影响。这项研究显示,与标准DAPT比较,1个月联合应用阿司匹林和替格瑞洛30天后,替格瑞洛单药治疗在降低全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或2年紧急靶血管血运重建方面非劣于标准DAPT治疗组,说明1个月后停用阿司匹林不会使患者在1年内面临更高的缺血风险,并且与单独使用阿司匹林相比,可能降低心肌梗死和支架血栓形成的发生率,同时研究组并不增加严重出血风险。GLASSY研究有力证实了GLOBAL LEADERS研究的结果,或将改变现行指南。

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替格瑞洛单药治疗安全吗?

如前所述,替格瑞洛联合100 mg剂量阿司匹林可以增加轻度出血风险。推测其原因是使用替格瑞洛导致的循环血液内腺苷浓度增加,使毛细血管扩张,再使用相对较大剂量阿司匹林后导致轻度出血增加。减少或停用阿司匹林,可以大大降低这种情况的发生。

高龄(>75岁)是抗血小板治疗发生出血并发症的高危因素。ACC 2019发表的一项研究比较了GLOBAL LEADERS研究中≤75岁(13403例)和 >75岁(2565例)的两年随访结果,虽然两组之间有效性终点没有差异,但是>75岁组的支架血栓发生率较低,出血风险轻度增高。

呼吸困难是应用替格瑞洛另一个并不少见的不良反应,也可能与替格瑞洛引起的血腺苷浓度增加有关。一旦发生,可能导致患者使用替格瑞洛的依从性降低。ACC 2019发表的一项研究分析了GLOBAL LEADERS研究中8481例稳定性冠心病患者2年的资料,结果替格瑞洛单药组呼吸困难发生率明显高于对照组(17.8% vs. 6.6%; P=0.001)。然而,两组主要终点没有显著差异(3.2% vs. 3.8%; P=0.394),2年的全因死亡率和出血发生率也相当。

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阿司匹林在一级预防中的地位在进一步弱化

与既往有动脉粥样硬化性心血管疾病病史的患者相比,既往无相应病史的患者未来发生动脉粥样硬化性心血管疾病事件的可能性较小,因此临床医生和患者更难权衡预防性使用阿司匹林的利弊。这一不确定性反映在国际指南中,例如,欧洲动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防指南中不建议使用阿司匹林,而美国指南则建议选择性使用阿司匹林。

ACC 2019刚刚发布了的ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南(2019年版)中下调了预防性使用阿司匹林的建议级别。建议临床医生应当非常有选择性地为没有心血管疾病病史的人使用阿司匹林。事实上与建议使用阿司匹林相比,优化生活习惯、控制血压和胆固醇更为重要,阿司匹林应当仅限于心血管疾病风险最高和出血风险极低的人群。

总之,应用阿司匹林绝非“有病治病,无病防身”。在一级预防中,其价值十分有限。在二级预防中,尤其是在大多数接受了PCI的患者,阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛,有被替格瑞洛单药治疗所取代的趋势。随着循证证据的不断积累,冠心病抗血小板治疗策略可能会从以阿司匹林为基础逐步转变为以P2Y12为基础的抗栓策略。

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